Discovery Studio
观看视频了解更多关于Discovery Studio Simulation如何现在使用RFDiffusion和LigandMPNN模型帮助用户生成新型生物制剂的信息。
“我们接下来应该制造什么”这个问题几十年来一直挑战着药物发现领域。多年来，小分子药物设计的计算方法提供了众多算法和方法论，帮助生成新的想法并指导先导化合物设计的迭代过程。对于特定的药物靶标，这些方法有助于识别可能最终进入临床开发的高质量候选物，减少了实验室中的实验次数和时间。从组合化学和生物等排体替代的早期阶段，到基于配体、片段和结构的设计，有许多工具利用众多算法，这些算法适合您的项目约束和设计标准。最近，人工智能和机器学习算法在允许研究人员快速探索更多化学空间的想法，并提出药物化学家在寻找新药物时可能没有考虑尝试的新结构方面变得流行。
直到最近，生物治疗药物的计算设计工具似乎需要更多的专业知识，并且比现有的小分子治疗药物工具更为稀疏和应用特定。当然，有计算设计算法可用，例如同源建模、蛋白质-蛋白质对接和组合扫描突变，这些用于生物治疗药物的先导发现和优化的通用蛋白质建模和结合物设计。对于设计某些类型的生物疗法，如单克隆抗体，有亲和成熟、人源化和免疫原性预测算法等方法。然而，为了直接帮助回答我们应该制造和测试哪种生物治疗药物的变体，两种最新的AI方法，RFDiffusion和ProteinMPNN，彻底改变了生物治疗药物发现的性质。这些工具有潜力改变我们设计生物治疗药物的方式，帮助识别计算和分子生物学家可能没有考虑过的新颖候选物。
一
通过AI生成蛋白质：
RFDiffusion和ProteinMPNN
RFDiffusion 是一种先进的生成式人工智能算法，能够将氨基酸集合“扩散”成蛋白质结构。这一过程起始于一个随机且带有噪声的原子集合，然后通过一系列受控的细化步骤，算法对结构进行调整以减少噪声，并逐渐接近一个在生物学上真实且功能性的蛋白质结构。这个过程的一个常见类比是从一张模糊的图片中洗出照片；通过迭代的处理步骤，可以将一张最初颗粒感强的图片细化，提高细节和清晰度，最终得到一张清晰的照片。
RFDiffusion 可以用于多种不同的生物治疗药物设计挑战，例如设计一种能够结合病毒蛋白以中和病毒的生物制剂。利用抗体结构或其他蛋白质-蛋白质系统，RFDiffusion 可以用来设计新的蛋白质框架，这些框架可能提高结合亲和力或增强结合伙伴的稳定性。RFDiffusion 还可以用来生成可能分解特定底物以治疗代谢紊乱的酶类治疗药物。除了生物治疗药物，RFDiffusion 还有潜力帮助设计用于工业和生物技术应用的蛋白质，例如制造能够催化特定化学反应的酶或适应特定条件（包括低温或高温、pH值等）的蛋白质。
ProteinMPNN 是一种尖端的神经网络，能够根据给定的蛋白质结构预测一个或多个可能的蛋白质序列。这一算法已在蛋白质序列设计的一个最关键方面——生成倾向于结晶的稳定蛋白质/肽序列，从而促进这些蛋白质结构的确定——取得了成功。ProteinMPNN 可以与 RFDiffusion 结合使用，生成新的蛋白质设计，如新的酶或抗体，这些可以进一步评估所需的特性，如稳定性、活性、亲和力和特异性。ProteinMPNN 的一个优势在于其生成多个序列变体的能力。这种能力非常宝贵，因为不同的变体提供了更多的测试选项，并有助于识别在功效、安全性和可制造性方面表现最佳的候选物。同样重要的是，这些变体还在候选物在蛋白质优化过程中遇到不可预见的问题时，如蛋白质表达或ADMET挑战（如溶解度和免疫原性）时，提供了替代的候选物。
RFDiffusion 和 ProteinMPNN 共同显著扩展了在生物学家需要投入昂贵且耗时的物理实验之前可以在硅中探索的生物空间。它们有潜力开辟更多智能的、以模型和数据驱动的工作流程，推动生物治疗药物设计的创新。
二
在Discovery Studio中生成蛋白质的 RFDiffusion 和 ProteinMPNN
在 BIOVIA Discovery Studio中，一个新的“Generate Protein Scaffolds” 协议现在提供了对 RFDiffusion 工作流程的轻松访问，其中第一个是基序框架。用户可以从现有蛋白质的特定部分（基序）开始，设计一个包含此基序的全新蛋白质框架。这种方法允许精确控制蛋白质的功能区域，并通过不同的模型权重控制蛋白质框架设计，这些模型权重适合特定的蛋白质和复合物。
第二种新协议“Generate Protein Sequences”使用户不仅能够访问ProteinMPNN（在其中可以轻松定义设计用的序列残基），还能够访问LigandMPNN和SolubleMPNN模型。LigandMPNN是ProteinMPNN的扩展，它能够考虑蛋白质、小分子、核酸和金属离子配体作为设计序列的额外上下文，有可能改善设计序列的化学性质。当蛋白质溶解度是您的设计标准之一时，SolubleMPNN可能是一个更好的模型选择。用户可以确定生成设计中所需的序列多样性程度和置信度，并能够控制特定氨基酸的偏好。
这两个重大的新增强功能是Discovery Studio中生物治疗药物和蛋白质设计工具的激动人心的补充，它已经包括了AlphaFold和OpenFold AI结构预测。它们扩展了分子模型构建者和生物学家不断增长的强大AI工具库，帮助回答“接下来制作和测试什么”的问题，并加速生物制剂的合理设计。结合Discovery Studio中现有的基于物理的方法，用户可以在最终确定少数候选物之前，快速探索更多的可能性，这些候选物已准备好成为成功的商业生物治疗药物或用于农业、食品和饮料或环境工业的生物制剂。
三
诺贝尔化学奖和物理学奖
今年的诺贝尔化学奖和物理学奖都表彰了人工智能在科学研究中的突破性贡献。John J. Hopfield 和 Geoffrey E. Hinton因在人工神经网络的机器学习基础发现而获得诺贝尔物理学奖，而David Baker, Demis Hassabis, 和 John Jumper则因在计算蛋白质设计和蛋白质结构预测方面的突破性成就而荣获诺贝尔化学奖。
在BIOVIA，我们自豪地成为这场AI革命的一部分。通过将AlphaFold2、OpenFold、RFDiffusion以及ProteinMPNN模型家族整合到我们的平台中，我们为研究人员提供了尖端的工具，用于蛋白质结构预测和蛋白质设计。
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