【Discovery Studio应用案例】有机磷农药三唑磷及其代谢产物对内分泌激素生物合成、转运和受体结合干扰作用的计算机评价

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在P450酶的作用下，TAP被代谢成为对乙酰胆碱酯酶的抑制作用更强的TAPO，这一过程实际上是一个“代谢增毒”的过程，相较于TAP，TAPO更有利于后续讲解为PHT和DEP。另一种解毒代谢酶GST酶，可直接将TAP分解成PHT和DEP。三唑磷、毒死蜱、二嗪农、对硫磷等有机磷农药会对内分泌系统产生干扰作用，而这些内分泌干扰化学物质可以通过干扰内分泌系统引起多种疾病，如果一一通过传统体内或体外实验去筛选将大大增加经济负担，且不符合动物伦理学的3R原则，即替代原则(RepIacement）、减少原则(Reduction)和改良原则(Refinement)。随着计算机技术和蛋白质三维结构分析方法的快速发展，分子对接技术已逐步应用于毒理学评价领域，计算毒理学已被经济合作与发展组织（OECD），美国环境保护署（EPA）等推荐为筛选和预测方法。本文作者即通过分子对接方法，发现TAP及其主要代谢物与内分泌激素相关蛋白分子相互作用的潜在机制。相关工作发表在Food and Chemical Toxicology期刊，通讯作者为庞国芳院士。

图2 本文研究的蛋白对象

本文是纯模拟计算的研究内容，所有计算均在BIOVIA Discovery Studio 中计算，版本为2019。作者首先在PDB数据库中下载所有和生物合成关键酶/蛋白质、转运蛋白和激素受体的蛋白结构（图2），然后准备蛋白质以来纠正非标准命名氨基酸、不一致构象、错误键、氢键数等问题。

然后从PubChem中下载TAP及其4种代谢产物的结构（图1），进行能量最小化等准备。接着使用CDOCKER进行分子对接（图3），并根据晶体结构的原始配体再对接，验证了CDCOKER的准确性。

图3 部分蛋白与5种化合物的CDOCKER ENERGY

最终发现TAP，TAP，TAPO和DEP与PHT和DETP相比，与更多的蛋白质和酶表现出高结合亲和力。TAP可能干扰肾上腺的内分泌功能，TAP也可能与糖皮质激素受体和甲状腺激素受体强烈结合。TAPO可能会破坏雄激素受体，雌激素受体，孕激素受体和肾上腺素能受体与其天然激素配体的正常结合。DEP 可能会影响类固醇激素和甲状腺激素的生物合成。同时，DEP可能会破坏血液中甲状腺激素的结合和运输以及甲状腺激素与其受体的正常结合。这些结果表明，TAP和DEP可能具有内分泌干扰活性，是潜在的内分泌干扰化学物质。本研究结果为有机磷化学品及其代谢产物毒性的综合评价提供了进一步参考。

BIOVIA Discovery Studio 是一款生命科学分子模拟软件，它为研究人员提供了一个完整的工具集，用于探索蛋白质化学的细微差别并促进小分子和大分子治疗药物的发现，帮助研究人员在抗体开发过程中扮演重要角色。

此外，DS软件还提供了抗体自动建模，可以轻松快速地从一组轻链和重链抗体序列以及经过策划的 PDB 抗体模板数据库生成高质量的 3D 抗体全长、Fab 或 Fv 模型（也可以实现对纳米抗体和双特异性抗体的3D建模）。

除此之外还提供了对抗体人源化建议和预测抗体及辅料对抗体的聚集效应。这些工具可以帮助研究人员更好地理解抗体的性质，并在开发和配方过程中尽早改进这些性质，从而加快产品上市的速度和降低总成本。

东方科软成立于2016年10月，总部设在北京，主要服务材料科学与生命科学两大领域的用户，为其提供模拟仿真软件、技术咨询、技术培训及技术支持服务。

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