【COSMOlogic应用实例】AZD7594金属催化碳氮成键反应选择及工艺开发

本文公开了开发AZD7594(1)的可伸缩合成路线所需的工艺开发活动。本文介绍了选择钯介导的Buchwald Hartwig偶联形成键碳氮键的基本原理。进行反应优化和理解，以减少杂质的形成和发展。

AZD7594(1)(图1)是一种吸入性、非甾体、选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)，正在开发用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)每日一次的吸入性抗炎治疗。

以前，作者描述了合成AZD7594(1)(方案1)的路线设计努力的输出。该工作包的目的是开发一种合成路线，该路线将适用于公斤级活性药物成分(API)的战术输送，以及建立商业生产路线。路线设计活动包括键形成的原理验证，了解中间体的物理性质，以及了解会影响原料药材料质量的杂质。从这项工作中选择的路线比以前使用的路线有显著的好处。这些优点包括：

1.合成苯酚9的步骤减少(从四步减少两步)；

2.由于保护基团由烯丙基转换为n-苄基,一个关键中间体10的物理化学性质得到改善。

3.鉴定中间体11的糠酸盐为固体中间体，引入关键的隔离点，以帮助在最终键形成步骤之前清除杂质。

通过上述确定了未来大规模合成AZD7594(1)的合成路线，确定了起始原料和中间体。然而，从起始原料5到AZD7594(1)的反应没有发生明显的工艺发展，即在试剂和溶剂、收率、材料质量、吞吐量、可操作性等方面没有进行优化。本文描述了后续工艺设计和开发工作的结果。这项工作概述了从铜催化到钯催化的一个关键碳氮键形成步骤的必要还原。描述了铜催化下产生的操作性特殊问题，以及作者改进的工艺。

图2显示了在随后的3和9之间的烷基化反应中，使用Ullmann-Cu偶联得到的材料生成10的反应结束水相-有机相分离。综上所述，铜催化Ullmann反应的物质产出在原料药的质量和基本交付方面存在严重的控制策略风险。因此，作者寻求评估一种替代方法。所需产物9以高选择性形成，n-2-芳基化杂质13的量仅为乌尔曼偶联中观察到的一小部分。重要的是，阻碍铜促进过程的有色杂质15、16和17没有被HRMS观察到，下游过程更容易进行(见图2)。

在这三种溶剂中，最终选择了苯甲醚，因为用亚硫酰氯(SOCl2)从酸18生成氯化酸19也可以在这种溶剂中进行。有了这些知识，成功开发了一种伸缩工艺，避免了分离活性酸氯中间体或进行溶剂交换的要求(方案2)。

为了避免甲磺酸中间体水解的风险，最好完全省略甲磺酸洗涤过程。因此，开发了一种流线型工艺，其中苯酚9溶液在氢氧化钠水溶液中直接带电到甲磺酸中间体(方案3)。

为了了解苯氧化合物9与水解作用在打开氮铱20时观察到的选择性，作者检查了9在一定ph范围内的溶解度(图3)。

如前所述，甲磺酸盐(用正丁胺衍生并由LC监测的样品)的消耗可以拟合为准一级动力学。作者的研究表明，改变氢氧化物、苯酚9的浓度或反应混合物的离子强度对反应速率没有影响(表2和图4)。

以甲醇为溶剂,Pd/C(5mol%),TFA(0.8当量),30℃下反应12h(方案4)。

在路线设计中，选择羰基二咪唑(CDI)作为偶联剂，实现胺11对AZD7594的高转化率(方案5)。

首先，胺11和戊酰氯之间的直接反应形成杂质34显示在5秒内完成(比使用原位红外监测的获取速度快)，在工艺相关浓度(0.13M的MeCN)(方案6,途径1,见支持信息)。

在20℃下，反应后AZD7594(1)自发结晶。然而，为了确保作者能够获得可控的结晶，作者寻找了一种可以结晶AZD7594(1)的均相溶液。AZD7594(1)在乙腈和水二元混合物组成范围内的溶解度用COSMOtherm程序预测(图5)。

结果表明，AZD7594(1)的溶解度在质量分数为10%时达到最大，对应于8%v/v的含水量。预测结果还表明，在最大溶解度组分中进一步加水后，溶解度急剧下降。根据AZD7594(1)在0、10和50% v/ v水的乙腈溶液中的实验数据生成溶解度曲线，验证了该溶解度曲线(图6)。

认识到溶解度数据，在反应结束时加入10%v/v的水，加热至70℃，生成AZD7594(1)，得到均相溶液。为了限制分离过程中对液的损失，AZD7594(1)在混合物中的溶解度通过进一步加入50% v/v的水再次降低。将批料从70℃冷却到0℃，AZD7594(1)的成核和冷却结晶得到控制，然后可以过滤和分离。这种处理和结晶机制的实施导致杂质34的显著净化，在分离的产品中达到

在生产过程中观察到的第二个偏差是在氢解脱苯反应中形成额外的杂质。在加氢反应结束时，以2%的浓度观察到三氟乙酰胺杂质36(在过滤去除Pd/C之前通过LC过程控制检测)(图7)。

在AZD7594的新路线上进行了工艺设计工作(1)。该开发工作包允许220公斤AZD7594的稳健生产(1)。满足所需规格的材料交付的关键是将关键的C-N键形成步骤从铜催化Ullmann反应转换为钯催化Buchwald Hartwig反应。这一变化的结果最大限度地减少了杂质的形成，这些杂质会导致开发强大的控制策略和影响下游工艺的杂质的重大问题。通过改善关键碳氮偶联中获得的材料质量，在反应下游发现了一个迄今为止未知的隔离点。虽然这些反应已经在多公斤的规模上进行了开发和执行，但作者认识到，在适合任何商业生产之前，这种化学反应还必须经过进一步的优化。未来的工作将包括最小化试剂、催化剂和溶剂费用，以改善环境和吞吐量指标，进一步开发反应模型以支持过程稳健性，确定替代反应条件以防止杂质36的形成，以及形成关于杂质和产品规格的完整控制策略。

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