小服AI 人类ether-a-go-go相关基因（hERG）编码的电压门控钾通道是心脏动作电位复极化的关键调控因子。化合物对 hERG 通道的阻断会导致QT间期延长、尖端扭转型室速甚至猝死，历史上特非那定、阿司咪唑等多种重要药物因此被迫撤市，使 hERG 心脏毒性评估成为现代药物研发不可或缺的安全环节。然而，传统膜片钳实验和动物研究耗时长、成本高，难以满足药物发现早期大规模筛选的需求，开发可靠的计算机预测模型迫在眉睫。现有计算方法存在明显局限：QSAR 模型化学覆盖范围有限且可解释性差；基于同源建模的结构方法因 hERG 晶体结构未解析而可靠性不足；单一药效团模型则无法刻画hERG通道大而灵活的结合口袋所具有的广泛结合多特异性，导致预测能力普遍不佳。本研究基于包含587个化合物的多样化数据集，创新性地提出 “递归划分筛选重要药效团+机器学习集成” 的策略。通过随机抽样生成大量药效团假设，利用递归划分识别出最具判别力的药效团子集，再将其匹配得分作为特征输入朴素贝叶斯和支持向量机构建集成模型。最佳 SVM 模型在训练集和外部测试集上分别达到 84.7% 和 82.1% 的准确率，对阻断剂和非阻断剂的预测准确率分别为 83.6% 和 78.2%，性能显著优于单一药效团模型。该研究不仅提供了一个快速、可解释的 hERG 早期预测工具，能够有效降低药物后期开发失败风险，还揭示了hERG阻断的多机制作用模式，其方法学框架可推广应用于其他ADMET相关蛋白的预测研究，具有重要的理论和实用价值。hERG抑制性是重要的对于药物发现早期阶段规避细胞毒性是非常重要的阶段，本文采用药效团模型、机械学习模型去构建识别hERG活性、非活性分子模型，进行验证和分析。
使用 Discovery Studio 2.5 的 Find Diverse Molecules 协议构建具有最大化学多样性的训练集，从包含 587 个化合物的总数据集中按 2:1 比例划分训练集和测试集。该协议基于 LCFP_8 指纹和 logP 计算的 Tanimoto 系数，分别从活性分子和非阻断剂中选择结构差异最大的样本，最终得到包含 352 个有 IC₅₀值的活性分子和 40 个非阻断剂的训练集 I。这种基于结构多样性的划分方式有效避免了随机划分可能导致的模型过拟合问题，为后续模型的泛化能力奠定了基础。
通过 Discovery Studio 的 3D QSAR Pharmacophore Generation 协议生成了大量多样化的药效团假设，以解决单一药效团无法刻画 hERG 结合多特异性的核心问题。研究采用创新的随机抽样策略，每次从训练集中随机选择40个分子生成药效团，重复200次后最终得到 190 个（训练集 I）和 189 个（训练集 II）有效药效团。每个药效团最多包含5个基本特征（氢键受体、氢键供体、疏水中心、正电离中心、芳香环中心），并加入最多 10 个排除体积特征来描述 hERG 结合口袋的空间形状。
利用Discovery Studio 的 Ligand Pharmacophore Mapping 协议实现了分子三维结构信息向量化的关键转换。该协议将训练集中的每个分子映射到所有生成的药效团假设上，计算反映空间匹配程度的匹配得分，得分越高表示分子与该药效团的契合度越好；若分子无法成功映射，则赋值为 – 1 作为惩罚。最终生成的 N×M 特征矩阵（N 为分子数，M 为药效团数）将抽象的三维结构信息转化为可量化的数值特征，实现了药效团建模与后续机器学习方法的无缝衔接。
利用 Discovery Studio 的 Create Recursive Partitioning Model 协议构建决策树，从大量药效团假设中自动筛选出最具判别力的重要药效团。研究设置最小节点样本数为7 以防止过拟合，采用 Gini 指数作为节点分裂准则，并通过 5 折交叉验证评估模型统计显著性，构建了树深度从2到7的多个决策树模型。该方法不仅避免了人工选择药效团的主观性，还通过决策树的层次结构直观展示了不同药效团的判别权重，同时显著减少了后续机器学习模型的输入维度，提高了计算效率和模型稳定性
利用Discovery Studio 的 Create Bayesian Model 协议被用于基于筛选出的重要药效团匹配得分构建朴素贝叶斯分类模型。研究将连续的匹配得分变量划分为10个区间，并采用5折交叉验证全面评估模型性能。朴素贝叶斯模型具有训练速度快、对噪声数据容忍度高的特点，特别适合处理本研究中的高维特征数据，为后续更复杂的支持向量机模型提供了可靠的基准性能参考
参考文献：ADMET Evaluation in Drug Discovery. 16. Predicting hERG Blockers by Combining Multiple Pharmacophores and Machine Learning Approaches
