【Discovery Studio应用案例】菌藻协同降解氟喹诺酮药物设计

2022年6月5日，华北电力大学环境科学与工程学院李鱼、顾雯雯课题组于Journal of Hazardous Materials杂志（中科院1区，IF=14.224）上在线发表了题为Efficient and synergistic degradation of fluoroquinolones by bacteria and microalgae: Design of environmentally friendly substitutes, risk regulation and mechanism analysis 的研究结果，该研究以细菌和微藻为降解驱动力，设计了氟喹诺酮类化合物的高生化替代品，首次开展了多微生物高效协同降解氟喹诺酮类化合物的研究。

氟喹诺酮类化合物（FQs）是一种广泛应用的抗菌药物，可抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成，只有约1/10的FQs在对机体的抗菌作用过程中被机体吸收，而大部分通过生理排泄排入环境，FQs的残留物具有一定的致畸和致突变性，危害人类健康，且该物质污水中不易被生物降解。为了研究FQ在污水中的生物降解性，作者基于Discover Studior等软件使用了分子对接、3D-QSAR 、蛋白对接、结合能与分子动力学、氨基酸分析、药代动力学和毒性预测等功能最终确定了一个各方面性质优良的化合物。

作者首先使用Discover Studio（DS）软件的libDock功能将18种氟喹诺酮类（FQ）化合物与苍白杆菌的漆酶和小球藻的脂肪酸光脱羧酶进行分子对接，对接后使用分子动力学方法计算对接配合物的结合能，以此来表征苍白杆菌和小球藻对FQ类化合物的降解能力。

然后将得到的结合能通过算法得出一组综合值以此来表征协同生物降解性，并以此构建FQ协同生物降解效应的3D-QSAR (CoMSIA)模型。CoMSIA模型中分子力场的贡献率（图1）表明，疏水场和氢键受体场的贡献率最大。因此，作者围绕两种力场的对位图进行了CIP分子修饰（图2）。

接着，使用ADMET和TOPAT功能模拟预测了FQ模型的药代动力学和毒理学性质以此来进行对人体健康风险评估，结果如下图3所示。从而筛选出环丙沙星（CIP）-44和CIP-129两个符合药物安全性和环境友好性要求的化合物。

紧接着使用分子对接将CIP-44和CIP-129与FQ降解酶对接后发现替代分子CIP-129具有良好的生物降解性。因此选择CIP-129作为具有多物种协同降解潜力的新型FQ替代品。

再然后使用DS软件ZDOCK功能将上述2个蛋白对接成一个复合蛋白，再与FQ通过libDock进行分子对接。分析得出，在细菌和微藻协同降解CIP-129的过程中，范德华相互作用的变化是影响细菌和微藻高效协同降解的主要因素，并且残基分析发现，与两种微生物单独降解相比，协同降解过程中涉及的非极性氨基酸残基增加，即疏水效应增强（图9）。

本文通过对DS软件的综合应用，最终发现了1中具有生物降解性高、功能性好、环境影响小、人体健康和生态风险小的FQ化合物环丙沙星-129。利用分子动力学模拟确定的最佳风险调节方案证明了复合功能蛋白的降解能力，发现CIP-129在实际环境中比CIP更容易降解。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304389422011773#!

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