【Materials Studio应用案例】探索药物分子中的异构体

分子中的质子转移，无论是在气相还是在固态，都可以以低能垒和初始状态与最终状态之间的小能量差快速进行。因此，许多分子可以以不同的异构体形式存在——上面的示例图片显示了硫代巴比妥酸的两种异构体结构。这种质子转移可以伴随或不伴随电荷重分布，也可以伴随或不伴随化学键的重组。化学平衡决定了异构体混合物的组成，因此可能的异构体比例取决于温度、环境（pH）和溶剂。异构体的性质可能不同，因此了解我们所处理的是哪种异构体至关重要。

异构体现象有多常见？这个问题在最近由 GSK 和杜伦大学的研究人员在 CrystEngComm 杂志上发表的一篇论文中重新提出并得到了解答。

十多年前，Aurora J. Cruz-Cabeza教授挖掘了剑桥结构数据库（CSD），并报告称，记录的结构中异构体现象非常罕见。在过去的十年里，CSD 发生了显著变化，而数据分析工具也变得更加详细和彻底。最近由 Cruz-Cabeza 教授和 GSK 科学家重新检查时，他们可以访问更多的 CSD 结构，以及 CSD 的药物子集和 GSK 小分子晶体结构数据库。研究发现，具有异构体能力的化合物在药物样分子中的百分比（70%）明显高于所有化合物的 CSD 平均值（50%）。这解释了为什么研究异构体对于药物开发特别相关。这个由 GSK 博士生 Amy Woods-Ryan（现在是 GSK 的研究员）负责的项目包括对数据库中记录的结构进行数据分析，并研究质子转移多晶型的相对晶格能量。

BIOVIA Materials Studio对这个项目非常有用。使用Materials Studio CASTEP 分析了来自 CSD 和 GSK 数据库的实验结构，以获得基于密度泛函计算的异构体多晶型相对能量的精确估计。研究结果证实，尽管气相中存在显著的能量差异，但固态多晶型仍然落在 1-7 kJ/mol 的可接受能量范围内。作者的结论是：“异构体现象不仅是制药行业药物化学家需要认真考虑的问题，固态科学家也同样如此。”药物样分子具有更大的倾向包含具有异构体能力的官能团，以及同时包含酸性和碱性官能团，从而使之能够形成季铵盐。证据表明，溶液中的异构体平衡和物种形成可能对固态结果和结晶中的多晶型控制产生影响。

总之，异构体现象，即分子以多种结构形式存在的现象，在化学中，特别是在制药行业中扮演着重要的角色。通过整合数据分析和分子模拟，研究人员正在揭示有助于药物开发并增强我们对分子行为理解的宝贵见解。

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