Discovery Studio
癌症死亡人数每年上升，使其成为多个人口统计学和年龄组死亡的主要原因之一，其预测令人震惊。因此，迫切需要新的有效和快速批准的抗癌药物。然而，新药获批的成功率有限，从临床I期到最终上市被商业使用，临床失败和停滞普遍存在，FDA的批准大约需要8.3年，估计成功率仅有6.7%。
微管干扰剂，称为抗有丝分裂剂，是这一复杂治疗领域的一类既定化疗药物。恶性肿瘤的异常生长的特征是不受控制的快速细胞分裂，具有无限的复制潜力，这些药物靶向参与纺锤体纤维形成的微管蛋白并抑制复制。具体来说，由α/β-微管蛋白异二聚体组成的微管聚合物在有丝分裂阶段起着至关重要的作用。传统上，抑制剂作为微管不稳定剂或稳定剂，破坏有丝分裂并通过结合紫杉醇、长春花或秋水仙碱结合位点来机械发挥其作用，尽管至少还有两个 α/β-微管蛋白结合位点已被分配和研究。尽管化合物1-8被认为是强效的抗有丝分裂药物，但秋水仙碱 （1a） 的临床应用因其严重的毒性而受到限制。它还与非癌细胞的微管蛋白结合，导致有丝分裂停滞并损害健康细胞中的蛋白质组装，导致器官功能障碍，但因为种种原因均受到制约，紫杉醇（化合物9）和长春碱（化合物10）是目前在癌症治疗取得较为成功的天然产物药物。
尽管存在治疗局限性，但研究 CBS抑制剂的动机仍然存在，因为批准的紫杉烷和长春花生物碱具有明显的缺点，例如由于水溶性差而导致静脉内给药，影响患者的依从性。它们的高亲脂性还需要使用表面活性剂，引起患者的反应和超敏反应等。来自奥地利帕拉塞尔苏斯医科私立大学药学研究所的Veronika Temml教授团队通过BIOVIA Discovery Studio（DS软件）和BIOVIA Pipeline Pilot（PP软件）软件筛选得到一系列化合物并通过试验验证了抑制活性，证明了通过计算机虚拟筛选的可行性，下面让我们看看Veronika Temml教授是怎么做的吧（文章DOI：10.1021/acs.jcim.3c00939）。
工作流程
作者首先通过在PDB数据库中检索微管蛋白CBS的配体结合复合物，共找到95种活性化合物以及选择2种蛋白结构以此来构建基于配体和基于受体的药效团模型，以便用于SPECS和内部化合物数据库的虚拟筛选，对虚拟命中进行过滤并优先进行体外筛选。购买测试化合物，并根据最大水溶性下的体外筛选将其分类为活性或非活性。鉴定出的最强抑制剂进行了浓度-反应实验，并进行了效力（IC50）确定。最后，将最强的抑制剂与各自的模型进行比对，以评估其潜在的药效团结合特征和氨基酸相互作用。
药效团建模、虚拟筛选和体外验证
作者首先通过文献检索收集到了95种活性化合物，然后通过选择不同的化合物搜索功能，在ChEMBL 数据库开发了相应的诱饵集（大于200万）。接着组合PP软件的组件来聚类和筛选这些化合物，最终得出4901个结构不同的化合物的最终诱饵数据集，这些化合物具有与活性物质集相似的物理化学特性，这些化合物用作验证药效团模型的可靠性。
DS软件构建了一些药效团模型，这些药效团主要有疏水作用、芳香作用、氢键供体和氢键受体作用。然后通过活性和非活性的诱饵集来验证通过DS软件构建的药效团模型，结果表明，DS软件生产的药效团模型全都经过了验证，全都可以进行下一步的虚拟筛选工作。
作者从SPECS和PhytChem数据库下载了约21万个化合物用于虚拟筛选，对筛选到的这些化合物进行RO5、PAINS和ADMET过滤，最终选择了其中47种化合物进行体外试验来验证其对活性。
作者通过Tubulin聚合检测试剂盒检测荧光后发现SC23、SC24、SC32和SC37这4种化合物具有和阳性对照组秋水仙碱类似的生物活性，随后还测试了不同浓度下的生物活性和IC50，最终得到了生物活性最强的SC23和SC37这两种化合物。
E n d
Discovery Studio软件介绍
BIOVIA Discovery Studio 是一款生命科学分子模拟软件，它为研究人员提供了一个完整的工具集，用于探索蛋白质化学的细微差别并促进小分子和大分子治疗药物的发现，帮助研究人员在抗体开发过程中扮演重要角色。
此外，DS软件还提供了抗体自动建模，可以轻松快速地从一组轻链和重链抗体序列以及经过策划的 PDB 抗体模板数据库生成高质量的 3D 抗体全长、Fab 或 Fv 模型（也可以实现对纳米抗体和双特异性抗体的3D建模）。
除此之外还提供了对抗体人源化建议和预测抗体及辅料对抗体的聚集效应。这些工具可以帮助研究人员更好地理解抗体的性质，并在开发和配方过程中尽早改进这些性质，从而加快产品上市的速度和降低总成本。
公司介绍
东方科软成立于2016年10月，总部设在北京，主要服务材料科学与生命科学两大领域的用户，为其提供模拟仿真软件、技术咨询、技术培训及技术支持服务。
公司打造行业领域产品生态圈，不断引进国内外各种先进产品与技术，为材料和药物的设计与创新提供综合解决方案。团队专业背景覆盖材料科学、物理、化学化工、石油石化、生物医药等重要领域，能为用户提供专业、高效、快捷、精准的技术支持与服务。
目前，我们已服务上百家相关学术及企业用户，为他们的产品研发和创新提供了强有力的科学信息软件技术服务与产品支持！
