【COSMOlogic应用实例】COSMO-RS用于药物和农药的水溶解度预测

水溶解度(Saq)是生命科学中被认为是潜在制剂的所有化学化合物的一个关键性质，例如药物或农药。Saq在很大程度上决定了化合物在体内的可用性，以及释放到环境中的化合物的环境行为。

由于它的重要性，人们一直在尝试寻找可靠的方法来预测新化合物的aq15，因为这些方法在寻找有前途的新制剂候选物的过程中具有很大的价值。但是，在用于表征药剂的吸收、分布、代谢和环境命运(ADME)的不同性质中，aq是最难预测的目标之一。

COSMO-RS类型的成对相互作用的表面段热力学在计算化学中是不寻常的，但它已经被化学工程师成功地使用了30多年，因为它是UNIFAC和UNIQUAC等模型的基础。如果我们接受，至少对于电子要求高的分子，好的计算的第一步必须是静电的量子化学(QC)计算，这可能是在力场环境中经常使用的HF/6-31-G计算，或者是COSMO-RS的DFT/SVP/COSMO计算，那么两种方法之间的关系就变得更加清晰了。MD/MC的第二步是将真正的量子化学系统还原为成对相互作用的球体的集合，具有从初始QC步骤导出的某些相互作用参数。相反，在COSMO-RS中，我们用表面块表示系统，相互作用参数来自QC。这两种方法都需要一个成对的交互功能。在第一种情况下，该泛函通常是力场类型，而在COSMO-Rsol中，它由非常简单的静电失配和氢键相互作用公式表示。我们应该意识到，在任何一种情况下，这些相互作用函数都只是相互作用的真实物理的近似值。

在这里，对所有化合物执行DFT/COSMO计算(有关这些计算的详细信息，请参阅计算细节部分)，然后使用COSMOtherm程序进行COSMO-Rsol计算。

训练集和测试集中所有化合物的分子几何结构已被描绘为二维结构，随后转换为三维几何结构。为了获得每个化合物的最低能量构象，分子动力学(MD)计算已经用分子建模程序包Alchemy完成。

利用优化后的几何图形，利用Turbomole程序包，利用B-P密度泛函理论和SVP质量基集，在从头算QC水平上计算了分子表面的COSMO极化电荷密度σ。所有COSMO-RS的计算都是使用COSMOtherm程序完成的。

对于每个化合物，在COSMO-RS计算中只使用turbomole-bp /SVP/COSMO QC水平上能量最低的一种构象，训练数据集中的水杨酸、琥珀酸、2-乙酰氧基苯甲酸和丙氨酸除外，在COSMO- RS中必须考虑两种相关构象。

150种化合物的计算和实验数据如图1所示。相应的表汇编了所有实验和计算数据，连同描述符可作为补充材料。散点图清楚地显示了一个相当均匀的误差分布。

COSMO-Rsol和HQSAR模型在该农药数据集上的结果见图2。平均符号误差仅为0.06，表明模型具有较高的可移植性。HQSAR方法的均方根=0.72，平均无符号误差为0.59log-unit，这与交叉验证程序的结果一致。因此，尽管HQSAR方法是专门在同一来源的大型训练集上进行训练的，但它在测试集上的预测精度明显低于纯预测的COSMO-Rsol方法，后者以前从未在农药上进行过训练。值得注意的是，COSMO-Rsol的三个参数的改装只产生0.01对数单位的均方根降低，这是绝对微不足道的。这也表明PhysProp数据的质量更好。COSMO-Rsol方法的两个最大异常值是两种化学结构极其复杂的非常大的农药。两者都非常相似，结构的相对溶解度被正确预测(见图2)。两种模型在107种农药上的误差分布如图3所示。COSMO-Rsol清楚地显示出几乎高斯误差分布，而周期为0.6log的奇怪振荡。单位出现在HQSAR模型的误差分布中。目前，我们还没有解释hqsar模型的奇异误差分布。

本文介绍了COSMO-Rsol方法作为一种预测固体和液体类药物水溶液溶解度的新方法。虽然不是完全从头算，但与目前所有可用的水溶解度预测方法相比，COSMO-Rsol具有相当可靠的物理化学基础。这使得COSMO-Rsol在用于其他方法的开发和参数化的数据集上比其他最先进的方法实现更好的水溶解度预测。即使在结构要求最高和多样化的农药数据集上，COSMO-Rsol也取得了非常令人满意的预测准确性。

COSMO-Rsol在目前所考虑的数据集上的平均精度约为0.65对数单位(rms)。有强烈的迹象表明，这种误差的重要部分是实验误差。因此，似乎有理由假设COSMO-Rsol方法的内在预测误差为0.5log-单位。考虑到COSMO-RS对液体化合物的平均精度为0.3log-单位，以及对δGfus的估计所涉及的附加近似，COSMO-Rsol的固有误差不太可能远小于0.5log-单位。为了明确评估该方法的内在预测误差，需要大量高质量的实验数据。

值得注意的是，与所有其他水溶解度预测方法相比，COSMO-Rsol能够预测几乎任意溶剂和溶剂混合物中的溶解度，因为COSMO-Rsol能够预测化合物X在任意液体中的化学势。一篇即将发表的论文将给出COSMO-Rsol在非水溶解度上的验证。这种新方法的另一个优点是，基于用于水溶解度的相同COSMO计算，许多其他物理化学性质，如分配系数、蒸汽压、亨利常数等，都可以很容易地通过COSMO-RS得到。甚至生理分区行为也可以基于COSMO-Rsol进行计算。

与所有其他溶解度预测方法一样，COSMO-Rsol仅限于纯、中性、非离子化合物的溶解度。对于已知pK值的化合物，可以很容易地进行解离或质子化校正。COSMO-RS目前还不能常规地同时预测pK值，尽管已经报道了第一个有希望的结果。由于COSMO-Rsol具有良好的物理基础，只要能够收集到实验溶解度良好的数据集，就可以通过合理的努力将该方法推广到共晶体甚至盐。正在计划朝着这个方向迈出的第一步。

目前，与许多其他溶解度预测方法相比，COSMO-Rsol方法的最大缺点是在1 ghz PC处理器上需要大约2个CPU小时的时间。在合理的周转时间内，这将方法限制在1000个化合物的数据集上，并禁止在高通量筛选(HTS)中应用，在HTS中，通常必须在几天内处理数万或数十万个化合物。一种略近似的方法(COSMOfrag)正在开发中，该方法通过对片段的相似性分析，从约10,000个预计算的类药物结构COSMO文件的大型数据库中导出所需的新化合物的σ-剖面。该方法将COSMO-Rsol的计算时间缩短至秒级，并有望在精度上有较小的损失。

文章详情：DOI 10.1002/jcc.1168

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2023年第8期应用实例赏析-01